Современные лекарственные формы

Современные лекарственные формы.

Статьи по теме
Искать по теме

Недостатки традиционных лекарственных форм

Недостатками традиционных ЛФ считаются:

1. Повышенный расход ЛВ вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней или достигает, но в концентрации значительно меньшей по сравнению с необходимой терапевтической. Поэтому приходится использовать дозы, которые на 1-2 порядка превышают теоретически необходимые.

2. Ненаправленное действие ЛВ, т.е. взаимодействие с нецелевыми биообъектами часто приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами и к нецелевому иррациональному расходу ЛС.

3. Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ в течении необходимого времени и как следствие необходимость частого приема лекарственного препарата.

4. Недостаточная биосовместимость и нежелательные физиологические эффекты в области введения ЛС.

5. Необходимость использования специальных методик введения лекарственного препарата.

Состав и конструкция современных ЛФ являются компромиссом между жесткими требованиями к ЛФ и уровнем развития современных технологий.

Пролонгированные ЛФ (второго поколения) – медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексообразователем, масляные растворы, таблетки типа "ретард", репетабс (многослойные таблетки), спейстабс (таблетки с ЛВ включенным в жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности), лонтабс (таблетированная ЛФ – смесь ЛВ с высокомолекулярными восками) и другие. Они медленно высвобождают действующие вещества и оказывают терапевтический эффект более длительно (создают депо препарата в организме);

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ (третьего поколения).

Для ЛФ третьего поколения характерны:

1. Непрерывная длительная подача ЛВ (от нескольких недель, до нескольких месяцев);

2. Возможность выбора скорости высвобождения ЛВ;

3. Возможность подачи в организм минимальных количеств ЛВ, что уменьшает их расход;

4. ЛВ изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

ЛФ 3 поколения делят на две группы:

1. С-1 – системы-резервуары с программным высвобождением ЛВ (терапевтические лекарственные системы).

2. С-2 – системы для направленной доставки ЛВ к заданному органу (ткани) – мишени.

По механизму действия С-1 делят на:

a) Системы общего действия (для перорального, трансдермального и парентерального путей введения);

b) Системы местного действия (для введения в глаза, матку, ректальный и внутриполостной путь)

С-2 – это липосомы, наночастицы, нанокапсулы.

Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) – это устройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система и терапевтическую программу.

ТЛC обеспечивает постоянное снабжение организма лекарственными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами. Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самопрограммируется. Это сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о состоянии организма и его потребности в данном ЛВ (инсулин). Такие терапевтические системы создаются за рубежом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распространения в медицинской практике.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения, номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется. Одним из основоположников терапевтических систем в фармацевтической промышленности стала американская компания ALZA Corporation, которая в 70-х годах прошлого века осуществила мечту о создании "умных" фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением. В большинстве решений использовался принцип осмотического насоса, при помощи которого были достигнуты превосходные результаты в контролируемом высвобождении активных лекарственных субстанций (постоянное высвобождение активного вещества в единицу времени). Наиболее известной системой можно назвать систему OROS, успешно внедренную на рынок компанией-гигантом Pfizer.

Компания ALZA позднее пришла на рынок и с трансдермальными системами. Среди наиболее успешных можно назвать пластыри Estraderm и Nicoderm.

Пероральные ТЛС – таблетки, покрытые оболочкой с отверстиями – элементарные осмотические насосы.

Например, матричный тип таблетки "ОРОС" (oral osmotic – OROS) используется в сердечно-сосудистом препарате нифедипин. Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы.

Таблетка состоит из ядра с водорастворимым ЛВ и ВВ, а также полупроницаемой нерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку вещество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с ЛВ через отверстие наружу (в желудок или кишечник).

Пушпульный ОРОС:

1. Дозирующее устройство;

2. Камера с ЛВ (труднорастворимое в воде);

3. Эластичная перегородка;

4. Камера с осмотическим агентом (NaCl);

5. Оболочка, проницаемая для воды.

Трансдермальные ТЛС.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или пленок.

ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню.

Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течении длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.

По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить "перекрещивание" понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.

Процесс трансдермальной доставки лекарств.

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой – stratum corneum) – основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Современные лекарственные формы

Рисунок 1. Структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

ТТС обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермальных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

При таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций – немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов, особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения.

Достоинства и недостатки трансдермального пути введения.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1) В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2) Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.

3) Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.

4) Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:

a. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов.

b. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов.

c. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении.

d. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении.

5) Возможность немедленно прекратить лечение.

6) Удобство и простота применения.

7) Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1) Трансдермальные формы лекарств могут вызвать раздражение кожи по причине аллергической реакции на действующие вещества или неактивные компоненты системы.

2) Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ. Для начала их действия требуется больше времени по сравнению с инъекционными формами.

3) Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие вполне определенными физико-химическими свойствами. Прежде всего, молекула лекарства, вводимого трансдермально должна быть нейтральной, поскольку заряд как отрицательный, так и положительный может препятствовать ее продвижению по гидрофобному роговому слою. Кроме того, лекарство должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. И, наконец, лекарственная молекула должна быть относительно небольшой, размером около 500 Дальтон. Однако, не смотря на все ограничения, использование трансдермальных систем является чрезвычайно перспективным. По оценке специалистов, анализирующий фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.

Модели ТТС:

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов:

1. Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.

2. Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.

3. Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.

4. Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.

5. Защитная пленка для хранения системы.

Современные лекарственные формы

Рисунок 2. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используют ткани, бумагу, полимерные пленки, металлизированные покрытия, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар с ЛВ состоит из различных полимерных материалов. Для растворения ЛВ применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат и другие. Мембраны производят из различных полимерных пленок (пропилен, сополимер этилена винилацетата, кремнийполимеры и другие). ЛВ диффундируют через эпидерму и через кожу поступают в общий кровоток.

Первые примеры ТТС – простой перцовый пластырь, в качестве носителя резервуара в котором используют каучук. Он регулирует скорость высвобождения действующего вещества капсаицина. Действие пластыря в течении 2 суток. К сегодняшнему дню для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью.

ТТС являются популярными во всем мире. В таблице 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в таблицах 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.

Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Активный ингредиент

Фирма

Название

Продолжительность назначения

Растворитель

Тип

Никотин

Novartis Consumer Health

Никотинелл

24 ч.

Нет

Матрикс

Нитроглицерин

Schering-Plough

Нитродур

12- 14 ч.

Нет

Матрикс

Нитроглицерин

Schwarz Pharma

Депонит

12-14 ч.

Нет

Матрикс

Фентанил

Janssen Cilag

Дюрогезик

3 дня

Этанол

Raviolli

Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

Активный ингредиент

Фирма

Название

Продолжительность назначения

Раство-
ритель

Тип

17 b-эстрадиол

Berlex Labs

Climara

7 дней

Этерифици-
рованная
жирная кислота

Матрикс

17 b-эстрадиол

Novartis

Estraderm

3 дня

Нет

Raviolli

17 b-эстрадиол

Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk

Menorest, Vivelle

3-4 дня

Олеиновая
кислота, пропиленгликоль

Матрикс

17 b-эстрадиол

Parke-Davis

FemPatch

7 дней

Этерифицированная жирная кислота

Матрикс

17 b-эстрадиол

Procter & Gamble

Alora

4 дня

Сорбитан монолеат

Матрикс

Клонидин

Boehringer Ingelheim

Catapres TTS

7 дней

Нет

Матрикс

Никотин

Elan

Prostep

24ч.

Нет

Матрикс

Никотин

Novartis

Habitrol

24ч.

Нет

Матрикс

Никотин

SmithKline Beecham

Nicoderm CQ

24 ч.

Нет

Матрикс

Никотин

Warner-Lambert

Nicotrol

16 ч.

Нет

Матрикс

Нитроглицерин

Berlex Labs

Minitran

12- 14 ч.

Этерифициро-
ванная жирная кислота

Матрикс

Нитроглицерин

Novartis

TransdermNitro

12- 14 ч.

Нет

Raviolli

Нитроглицерин

Schering-Plough

Nitrodur

12-14 ч.

Нет

Матрикс

Нитроглицерин

Schwarz Pharma

Deponit

12-14 ч.

Нет

Матрикс

Нитроглицерин

Searle

Nitrodisc

12-14 ч.

Нет

Матрикс

Скополамин

Novartis

Transderm Scop

3 дня

Нет

Raviolli

Тестостерон

Novartis

Testoderm

24 ч.

Нет

Raviolli

Тестостерон

SmithKline Beecham

Androderm

24 ч.

Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин

Raviolli

Фентанил

Janssen Silag

Durogesic

3 дня

Этанол

Raviolli

Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

Препарат

Показания

Компании разработчики

а-Интерферон

Рак, вирусная инфекция

Helix BioPharma

GP2128

Сердечная недостаточность

Gensia

KB R6806

Рвота

Organon

N0923

Болезнь Паркинсона

Discovery Therapeutics

Альпростадил

Сексуальные расстройства

MacroChem

Бупренорфин

Боль

Gruenenthal

Буспирон

Тревога, депрессия, расстройство внимания

Sano

Ветепорфин

Рак, псориаз, артрит, ретинопатия

British Columbia University

Диклофенак

Боль, воспаление

Noven

Ибупрофен

Остеоартриты

MacroChem

Изорбит динитрат

Стенокардия

Rotta

Инсулин

Диабет

Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA

Кетопрофен

Боль, воспаление

Noven

Кеторолак

Боль

Pharmetrix

Клонидин

Гипертония

Maruho

Ксаномелин

Болезнь Альцгеймера

Eli Lilly

Лидокаин

Боль, мигрень

American Pharmed, TheraTech

Метилфенидат

Расстройство внимания

Noven

Миконазол

Микозы

Noven

Никотин

Никотиновая зависимость

Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn

Никотин и мекамиламин

Никотиновая зависимость

Sano

Нитрат

Стенокардия

Pharmetrix

Нитроглицерин

Стенокардия

Hercon, Noven

Норэтистерон ацетат

Дефицит гормонов

Ethical

Норэтистерон и эстрадиол

Дефицит гормонов

Rotta

Оксибутин

Недержание мочи

Alza

Перголид

Болезнь Паркинсона

Athena Neurosciences

Пироксикам

Боль, воспаление

Noven

Празозин

Доброкачественная гипертрофия предстательной железы

Cygnus

Прогестоген

Дефицит гормонов

Noven

Сальбутамол

Астма

Noven

Сальбутамол + альбутерол

Астма

Sano

Селегилин

Болезнь Альцгеймера, депрессия

Somerset Laboratories

Синтетический прогестоген

Контрацепция, дефицит гормонов

Population Council

Скополамин

Рвота

Noven, Sano

Тестостерон

Гипогонадизм

Fabre

Тестостерон

Гипогонадизм, остеопороз

Ethical

Тестостерон

Дефицит гормонов

TheraTech

Тестостерон и эстрадиол

Дефицит гормонов

TheraTech

Тиатолсерин

Болезнь Альцгеймера

Axonyx

Тиацимсерин

Болезнь Альцгеймера

Axonyx

Тулобутерол

Астма

Hokuriku

Фенопрофен

Боль, воспаление

Noven

Физостигмин

Болезнь Альцгеймера

Pharmetrix

Флубипрофен

Боль, воспаление

Noven

Эстрадиол

Дефицит гормонов

Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier

Эстрадиол и левоноргестрел

Дефицит гормонов

Gruenenthal

Эстрадиол и норэтистерон

Дефицит гормонов

Ethical, Novartis

Эстрадиол и прогестин

Дефицит гормонов

Cygnus, TheraTech

Эстрадиол с синтетическим прогестогеном

Дефицит гормонов

Sano

Эстроген

Дефицит гормонов

Elan

Эстроген и прогестин

Дефицит гормонов

Hercon

Эстроген и прогестоген

Дефицит гормонов

Fournier, Sano

Эстроген и прогестоген

Контрацепция

Cygnus, Pharmetrix

Этинилэстрадиол

Дефицит гормонов

Cygnus

Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат

Дефицит гормонов

Warner- Lambert

Сердечно-сосудистые лекарства.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна компламентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно". В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Заместительная гормональная терапия.

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата – эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит – эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат – тестостерон – используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Применение ТТС.

ТТС в настоящее время находят широкое применение. Их активно используют для лечения хронических заболеваний. Для купирования хронических болей онкологических больных используют трансдермальную форму фентанила, которая обеспечивает трехдневную анальгезию.

Также используют трансдермальное введение НПВС при лечении артрита. Такое введение ЛС обеспечивает проникновение терапевтической дозы лекарства в зону воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, позволяет избежать осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. (Уровень препарата в плазме крови в десятки раз меньше, чем при его приеме внутрь.)

В форме ТТС выпускают гормональные препараты. А также контрацептивы.

В кардиологии используются ТТС для введения органических нитратов. Это весьма эффективно. Кроме того, установлено, что при трансдермальном применении нитратов, они облегчают венопункцию, когда ее выполнение затруднено.

ТТС нашли применение и в оториноларингологии. Доказана их эффективность при местной и системной терапии воспалительных процессов, а также как иммуномодулирующие средства пролонгированного действия.

Также в форме ТТС используются различные средства для снижения аппетита и избавления от никотиновой зависимости.

Системы для направленной доставки лекарственных веществ к заданному органу (ткани) – мишени

На протяжении многих десятилетий проводились (и не прекращаются до сих пор) поиски идеальных систем доставки лекарственных средств, что является вполне объяснимым и объективным фактором. Как известно, заболевания поражают прежде всего отдельные органы и ткани. Так, например, при инфаркте миокарда главные события происходят в мышце сердца, при воспалительном процессе – в конкретных органах-мишенях. Поэтому продолжительность лечения и его успешность напрямую зависят от реализации действия лекарственных препаратов непосредственно в очаге заболевания. Особенно это важно в тех случаях, когда в процессе лечения возникает необходимость применения весьма токсичных препаратов, эффективных в отношении самого заболевания, но при этом оказывающих токсическое действие на другие системы организма. Часто это заставляет отказываться от использования подобных веществ и прибегать к применению менее эффективных препаратов.

Создать нужную концентрацию лекарственных веществ в пораженных болезнью местах, не затрагивая остальные, – задача непростая. Ведь медикаменты, каким бы способом их ни вводили, распределяются по всему организму более или менее равномерно. А для того, чтобы они попали в патологический очаг, необходим носитель, который бы доставил препараты к месту назначения. В связи с этим поиски таких идеальных носителей продолжаются и по сей день. В качестве примера можно привести новые системы доставки иммуномодуляторов, факторов роста костной ткани, интерферона, применяемых для лечения злокачественных новообразований, переломов костей и рака легкого соответственно.

В настоящее время используются следующие технологические приемы для получения систем, обеспечивающих оптимальные условия транспорта белков к органам-мишеням:

1) заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболочку или гранулу для защиты от преждевременного всасывания;

2) инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, где они располагаются между двумя фосфолипидными слоями системы;

3) связывание субстанции с моноклональными антителами, получаемыми методами генной инженерии;

4) использование интраназалъной системы доставки, когда белки вводят в кровяное русло через слизистую оболочку носа (например, инсулин);

5) введение в организм предшественников лекарственных веществ, способных превращаться в биологически активные субстанции под действием ферментов;

6) использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и полимерных вспомогательных веществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;

7) применение трансдермальных систем доставки (включая пластыри), действие которых основано на всасывании лекарственных веществ через кожу;

8) включение лекарственных веществ в природные и синтетические эритроциты; в этом случае лекарственные препараты достаточно долго находятся в кровотоке и эффективно доставляются к мишени.

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ принято подразделять на три группы:

1) носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введе­ния вблизи определенного органа или ткани;

2) носители лекарственных веществ второго поколения (нано-капсулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени – тканях, богатых клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нано-капсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизолоном, инсулином, простагландинами; нано-сфер с цитостатиками, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки ферментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспа­лительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) ве­ществ;

3) носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высо­кого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

В отличии от макро-капсул (например, желатиновых) и микрокапсул (размером 10–500 мкм) нано-носители предназначены не только для перорального, но и для внутривенного (транспорт к органам-мишеням либо длительная циркуляция в кровяном русле), внутримышечного (депо ЛВ или постепенное поступление нано-носителей либо выделяемых ими ЛВ в кровоток).

При проведении фармакотерапии главной целью доставки лекарственных средств является сохранение высокого уровня лекарственного препарата в крови. До недавнего времени внутривенно вводили только истинные растворы. Дисперсные же вещества не использовались, так как присутствие частиц эмульсии или суспензий может привести к закупорке капилляров – эмболии. Поэтому исследователи давно пытались найти ответ на вопрос: какими же должны быть размеры частиц дисперсий, чтобы можно было избежать развития эмболии? Известно, что размеры эритроцитов (диаметр которых 7 мкм) позволяют им свободно проходить через просвет любых сосудов. Учитывая способность этих клеток изменять свою форму по мере продвижения в сосудистом русле, принято считать, что безопасными могут быть дисперсии с размером частиц значительно меньшим, чем размеры эритроцитов, а именно с диаметром менее 1 мкм, то есть нано-диапазона.

Также используется пероральное, ингаляционное и интраокулярное введение нано-носителей. Возможна интра и трансдермальная подача ЛВ с помощью нано-носителей.

Что же представляют собой нано-носители? Они могут быть двух видов. Первый – собственно нано-частицы, представляющие монолитные, обычно сферические образования, которые содержат ЛВ по всей массе частицы или только на ее поверхности. Выделение ЛВ из нано-частицы происходит постепенно с контролируемой скоростью. К нано-частицам относятся также нано-кристаллы, состоящие только из ЛВ, подвергнутого измельчению до соответствующих размеров, что позволяет им растворяться со скоростью, превышающей скорость растворения частиц более крупных размеров. Существуют липидные нано-частицы (нано-эмульсии) – разновидность жировых эмульсий для подачи ЛВ.

Второй вид нано-носителей – нано-капсулы. Это полые сферические контейнеры (толщина стенки ~10–30 нм), содержащие жидкую среду, в которой растворено ЛВ. Высвобождение ЛВ происходит за счет диффузии ЛВ через стенку нано-капсулы или в результате ее разрыва. Скорость высвобождения регулируется дизайном нано-капсул и способом их получения.

Взаимодействие нано-носителей с клетками зависит от материала, из которого они изготовлены. Наиболее часто используют нано-кристаллы ЛВ без дополнительного материала; липиды для получения липидных нано-капсул, то есть липосом, и липидных нано-частиц; полимеризованные липиды (полимерные липосомы); термически или химически модифицированный сывороточный альбумин; химически модифицированные полисахариды; биодеструктирующиеся (распадающиеся в организме постепенно) полимеры.

Липосомы (от греч. lipos – жир и sоma – тело) – это микроскопические сферические частицы, заполненные жидкостью, оболочка которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны.

Пальма первенства в выявлении идентичности строения оболочки липосом и клеточных мембран принадлежит мало кому известному в 70-е годы ХХ столетия английскому врачу-патологу Алеку Бэнгхему и соавторам. Именно они в 1965 г. заметили, что фосфолипидные сферулы, или липосомы, устроены "по образу и подобию" мембраны человеческих клеток.

Уже тогда было известно, что клеточные оболочки выполняют много функций, поэтому липосомы вначале использовались как модельная система при изучении биологических мембран, а c 1971 г. эти чудо-пузырьки стали использоваться в медицинских целях как средство доставки лекарственных препаратов. Липосомы помогают дольше сохранять высокий уровень концентрации лекарственных препаратов в крови и в клетках, а также способствуют лучшему проникновению препаратов в те области, куда без липосом они попасть не могут. В настоящее время это, пожалуй, наиболее активно развивающееся направление практического использования этих нано-частиц.

Современные лекарственные формы

Строение липосом

Липосомы образованы одним или несколькими концентрическими замкнутыми липидными бислoями. Внутренний водный объем липосом изолирован от внешней среды (рис. 1).

Напомним, что оболочка липосом состоит из 2 слоев природных фосфолипидов, идентичных фосфолипидам клеточных мембран. Липосомы в зависимости от размера частиц и числа образующих их липидных слоев (рис. 2) разделяют:

1)на малые моноламеллярные, образованные одиночным липидным бислоем (диаметр 20–50 нм);

2) крупные моноламеллярные, образованные также одиночным бислоем (диаметр 50–200 нм и выше);

3) многослойные (мультиламеллярные), насчитывающие до нескольких десятков и даже сотен липидных бислоев (диаметр до 5000–10 000 нм).

Размеры и форма липосом зависят от кислотности среды, присутствия солей и многих других факторов. Внешне липосомы не всегда выглядят как глобулярные частицы. Иногда они принимают уплощенную дискообразную форму (так называемые дискомы) или имеют вид очень длинных и тонких трубок, которые называют тубулярными липосомами.

В ходе изучения липосом выявлено, что пустующее пространство внутри липосомы может быть заполнено любыми веществами. Именно эта способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дала уникальную возможность для решения многих медицинских проблем. Круг веществ, включаемых в липосомы, необычайно широк – от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений, крупных белков и нуклеиновых кислот до широкого круга фармакологически активных веществ.

Липосомы могут быть заполнены антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами, витаминами, вакцинами, веществами метаболического действия и даже генетическим материалом.

Современные лекарственные формы

Свойства липосом

Липосомы обладают огромным количеством преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами. Наиболее значимые из них:

1. Уникальная способность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток. На рис. 3 представлены возможные варианты взаимодействия липосом с клетками. Формы взаимодействия могут быть самыми разными, наиболее простая: липосомы адсорбируются (прикрепляются) на поверхности клетки. Процесс на этом может закончиться, а может пойти дальше: при определенных условиях клетка может поглотить липосому (этот процесс "заглатывания" называется эндоцитоз), и тогда вместе с ней внутрь клетки попадают вещества, находящиеся внутри липосомы (внутриклеточная доставка). Наконец, они могут слиться с мембранами клеток и стать их частью. При этом свойства клеточных мембран могут изменяться: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда. Может также увеличиваться или уменьшаться количество каналов, проходящих через мембраны. Таким образом, благодаря липосомам появился новый способ направленного воздействия на клетку, который называется мембранной инженерией.

2. Биосовместимость: сродство с мембранами клеток по химическому составу. С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов, так как их мембрана состоит из природных фосфолипидов, составляющих от 20 до 80 % их массы.

3. Отсутствие аллергических реакций: липосомы, лишенные свойств антигена, надежно укрывают свой "груз" от контакта с иммунной системой и, соответственно, не вызывают антигенной стимуляции.

4. Защита лекарственного препарата от деградации в организме. Как уже отмечалось, липосомы выступают в качестве своеобразного контейнера, надежно защищая свое содержимое от повреждающего воздействия внешних факторов, в частности от разрушения в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает доставку препарата к месту назначения и продление времени его действия.

Современные лекарственные формы

5. Изменение фармакокинетики препаратов и повышение их терапевтической эффективности. Это свойство напрямую связано с предыдущим. Известно, что во многих случаях лекарственный препарат при введении в организм может быстро терять активность под действием инактивирующих агентов. Включение таких препаратов в липосомы значительно повышает их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия неблагоприятных факторов, в том числе ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях, а с другой – та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосома в данном случае играет роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.

6. Снижение общетоксического действия на организм: защита клеток от токсического действия лекарств, заключенных в липосомы. Известно, что размер нано-частиц больше диаметра пор капилляров и объем их распределения ограничивается областью введения. При внутривенном введении липосомы не выходят за пределы кровотока, т.е. плохо проникают в органы и ткани. Соответственно, резко снижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с нано-частицами. Помимо этого, не секрет, что многие лекарственные препараты имеют низкий терапевтический индекс. Это означает, что концентрация, в которой они оказывают лечебное действие, мало отличается от концентрации, при которой препарат становится токсичным. Тот факт, что липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет использования липосомных лекарственных форм значительно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для лечения заболеваний.

7. Универсальность: "адресная" доставка препарата к органу-мишени, что достигается путем прикрепления к поверхности липосом специфических молекул (например, Ig), обеспечивающих "узнавание" клетки (рис. 4).

8. Биодоступность. Этот эффект липосом обеспечивается за счет создания водорастворимых форм ряда лекарственных веществ.

9. Способность к биодеградации. Липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества.

10. Эффект пассивного нацеливания: направленная доставка и накапливание медикаментозных препаратов в очагах воспаления, ишемии, опухолях и других патологически измененных областях. Этому способствует проникновение липосом через поры капилляров в пораженные области, так как сосуды микроциркуляторного русла в "горячих" точках перфорированы, что создает условия для выхода этих нано-частиц за их пределы (рис. 5). В норме этого не происходит, так как размеры липосом больше, чем поры капилляров, за счет чего они удерживаются в полости сосудов и не выходят за их пределы.

Фармакодинамические и фармакокинетические свойства.

При парентеральном введении распределение липосом в организме зависит от состава липосомальной мембраны, их размера, заряда, других химических и физических параметров везикул и иммобилизованных в них веществ, а также от способа введения. Для повышения тропности липосом к определенным органам и тканям их изготавливают из фосфолипидов, изолированных из этих органов, или фиксируют на поверхности специфические антитела против соответствующих тканевых антигенов, или применяют так называемые молекулы-посредники, обладающие двумя типами родства: к клеткам макроорганизма и к липосоме. При необходимости локального воздействия на клинический процесс для исключения системного влияния на организм целесообразно местное применение лекарственных препаратов.

Методы получения

Липосомы могут быть получены способом дегидрации/регидрации, в соответствии с которым липид растворяют в органическом растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан или спирт, такой как метанол или этанол. Затем раствор высушивают с использованием, например, роторного испарителя, после чего на стенке испарительной колбы образуется пленка липида. Добавление к сухой пленке воды или водного раствора, такого как буфер, приводит к образованию многослойных липосом. Образованием именно этого продукта завершается первая стадия образования везикул с использованием различных методик. Последующая обработка может приводить к дегидрации/регидрации везикул или ДРВ(DRV).

Альтернативно, при последующей обработке ультразвуком липидной суспензии получают однослойные липосомы. Другие известные в технике способы включают детергентную обработку, выпаривание с обращением и введение эфира, а также и методы замораживания/оттаивания.

В зависимости от применяемого для образования липосом способа получают липосомы разного размера и с различающимися характеристиками.

Липосомы могут использоваться для инкапсулирования материалов, таких как биологически активные продукты, в частности фармацевтические средства, включая вакцины, а также нефармацевтические средства, такие как продукты, воздействующие на кожу, в частности препараты для искусственного загара и другие средства макияжа. Методики инкапсулирования варьируют в зависимости от природы инкапсулируемого реагента и размера, и свойств, образованных липосом.

Согласно изобретению, предлагается способ получения липосомного препарата, содержащего реагент, который включает следующие стадии:

1) образование пустых липосом;

2) смешивание липосом, полученных на стадии 1, с раствором сахара и указанного реагента;

3) высушивание смеси, полученной на стадии 2;

При повторной гидратации высушенного материала, полученного на стадии 3, образуются липосомы, содержащие включенный в них реагент.

При получении таким способом липосом увеличение их размера относительно липосом образуемых на стадии 1, происходит в значительно меньшей степени, чем в случае липосомных препаратов, которые не содержат сахара.

Для получения липосом используют известные в технике липиды. Они включают, например, лецитины, такие как, например, фосфатидилхолин (ФХ), дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), дистеароилфосфатидилхолин (ДСФХ), или заряженные липиды, в частности анионные липиды, такие как фосфатидиновая кислота, или катионные липиды, такие как стеариламин, необязательно в присутствии холестерина. Предпочтительным липидом является ДСФХ. Выбор липида зависит, в определенной мере, от природы активного средства и от цели использования липосом.

Приемлемые для использования на стадии 2 растворы сахаров включают водные растворы моносахаридов, таких как глюкоза и фруктоза, дисахаридов, таких как лактоза или сахароза, а также полисахаридов. Условия, выбираемые для целей получения липосом желательных размеров и нагрузки, включают коэффициент отношения массы сахара к массе липида, природу липида, концентрацию используемого раствора сахара, количество включенного в раствор реагента и температуру регидратации, которые могут быть определены для каждого конкретного реагента с помощью обычных процедур.

Применение липосом

Как носители лекарств липосомы наиболее широкое применение получили в экспериментальной онкологии. Суть в том, что существует ряд препаратов, весьма эффективно разрушающих злокачественные клетки или тормозящих их рост. Однако применить их в терапевтических целях не всегда возможно из-за их большой токсичности или плохой растворимости в воде. С помощью липосом эти трудности можно преодолеть. Так, в одной лаборатории с помощью липосом вводили мышам, больным лейкемией, не растворяющиеся препараты и наблюдали замедление роста числа злокачественных клеток. Другие исследователи нагружали липосомы антрациклинами: эти вещества активны против широкого круга злокачественных опухолей, но весьма ядовиты для остальных тканей, особенно для сердечной мышцы, – и вредное воздействие этих соединений значительно снижалось, что, как следствие, позволяло существенно увеличивать их дозы.

Липосомы можно использовать и для борьбы с инфекционными заболеваниями. Весьма показательными в этом плане могут служить экспериментальные данные по лечению лейшманиоза – заболевания, широко распространенного в южных странах, где различными его формами страдает около 100 миллионов человек. Болезнь поражает печень, селезенку, костный мозг.

Обычный лейшманиоз лечат препаратами сурьмы, которые весьма токсичны. Но когда их ввели экспериментальным животным с помощью липосом, то они стали подавлять размножение возбудителей болезни в клетках печени в сотни раз эффективнее, чем обычно, а токсическое действие на сердце и почки заметно снизилось, что позволило увеличить дозу препарата. Сходные результаты были получены и при лечении похожих на лейшманиоз грибковых заболеваний – криптококкоза и гистоплазмоза.

Липосомальные лекарственные препараты

Наименование
препарата,
Метод введения

Компания
производитель

Лекарственная
субстанция

Основное
фармакологическое
действие

Стадия
изучения

AmBisone, в / в

NeXstar Pharmaceuticals,
США

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

Daune-Home, в / в

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

Vinca-Home, в / в

Винкристин

Противоопухолевое

1–2 фаза

MiKasome, в / в

Амикосин

Антибактериальное

2–3 фаза

Doxil, в / в

Alza Pharmaceuticals,
CUIA

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

Amphocil Amphotec,
в / в

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

Cuelyx, в / в

Schering-Plough,
Бельгия

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

Myocet, в / в

Elan Pharma, США

Доксорубицин

Противоопухолевой

Коммерческий
препарат

Lipodox, в / в

Bharat Seram,
Индия

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

Ampholip, в / в

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

Липин, в / в

Биолек, Украина

Фосфатидилхолин

Антигипоксическое
Антиоксидантное
Мембранопротекторное

Коммерческий
препарат

Липодокс, в / в

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

Лиолив, в / в

Антраль

Гепатопротекторное

Коммерческий
препарат

Липофлавон, в / в

Кверцетин

Кардиопротекторное
Антиоксидантное

Коммерческие
препарат

Липофлавон,
глазные капли

Кверцетин

Ранозаживляющее
Ангиопротекторное
Противовоспали-
тельное

Коммерческий
препарат

Липоплат, в / в

Цисплатин

Противоопухолевое

Закончены
клинические
испытания

Липотакс, в / в

Доцетаксел

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

Visudyn, в / в

Novartis Pharma,
Франция

Вертепорфирин

Для фотодинамической
терапии

Коммерческий
препарат

Abelcet, в / в

Liposome Company,
США

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

Evacet, в / в

Liposome Company,
США

Доксорубицин

Противоопухолевое

3 фаза

Epaxol-Berna Vaccine,
в / м

Swiss Serum Vaccine
Institute,
Швейцария

Антиген гепатита А

Противовирусное

Коммерческий
препарат

Inflexal virosomal
Influenza Vaccine,
в / м

Гемагглютинин,
нейраминидаза

Противовирусное

Коммерческий
препарат

Hav / HBs-IRIV
Combintd vaccine,
в / м

Антиген гепатита В

Противовирусное

1–2 фаза

Diphtheria / Tetanus
/ Hepatitis-A
vaccine в / м

Дифтерийный
и столбнячный
анатоксины, антиген
гепатита А

Противовирусное
антибактериальное

1–2 фаза

Hepatit A / B Tetanus
Diphtheria vaccine,
в / м,

Дифтерийный
и столбнячный ана-
токсины, антигены
гепатита А и В

Противовирусное
антибактериальное

1–2 фаза

Lipovaca Influenzal
Vaccine, в / м

Болгария

Гемагглютинин
и нейраминидаза

Противовирусное

Коммерческий
препарат

Nyotron, в / в

Aronex Hharmaceuticаls,
США

Нистатин

Противогрибковое

2–3 фаза

Atragen, в / в

Ретиноевая кислота

Противоопухолевое

2–3 фаза

E. coli 0157: H7 vaccine,
орально

Novovax Inc., США

E Coli 0157: H7,
антиген

Антибактериальное

1 фаза

Sh. Flexneri 2A vaccine,
орально

Sh. Flexneri 2А,
антиген

Антибактериальное

1 фаза

Tears again,
аэрозоль

Природные
фосфолипиды

При синдроме сухого
глаза

Коммерческий
препарат

Taxosomes, в / в

Aphios corporation,
США

Паклитаксел

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

Camposomes, в / в

Кампотецин

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

LE-М, в / в

NeoPharm, США

Митоксантрон

Противоопухолевое

1–2 фаза

LE-P, в / в

Паклитаксел

Противоопухолевое

1–2 фаза

LE-SN38, в / в

Метаболит
Иринотекана

Противоопухолевое

1–2 фаза

SPI-077, в / в

Alza Pharmactuticuls

Цисплатин

Противоопухолевое

1–2 фаза

SPI-077-B-103, в / в

Цисплатин

Противоопухолевое

1 фаза

SPI-119, в / в

СД-4

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

VSLI onco TCS,
в / в

Винкристин

Противоопухолевое

2-фаза

Invivac virosomal
Influenza vaccine,
в / м

Solvay Pharma

Поверхностный
Антиген гриппа

Противовирусное

Коммерческий
препарат

Липоферон, внутрь

Jadran

Интерферон альфа

Противовирусное

Коммерческий
препарат

Ограничения

Однако ситуация с терапевтическим применением липосом не так проста, как хотелось бы. Использование липосом для точной, целенаправленной доставки лекарственных веществ имеет определенные ограничения. Эффективность их использования как носителей лекарств во многом зависит еще и от того, сумеют ли они сохранить свою целостность после введения в организм. Оказалось, что липосомы недостаточно стабильны в крови. Время пребывания обычных липосом в кровотоке невелико (от нескольких минут до нескольких часов). Дело в том, что у них имеется весьма серьезный "враг" – сыворотка крови, и после попадания в организм большая часть липосом поглощается клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), состоящей в основном из макрофагов, способных поглощать из крови посторонние частицы и уничтожать (переваривать) их, что необходимо для поддержания постоянства внутренней среды. Кратковременность пребывания липосом в кровотоке напрямую связана с взаимодействием липосом с белками плазмы – опсонинами (в основном компонентами комплемента). Опсонины как бы метят их и делают мишенями для клеток РЭС (рис. 6). Поэтому липосомы, попадая в кровоток, как правило, становятся добычей макрофагов и не доходят до цели. Наибольшее скопление макрофагов находится в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и кровотоке. Поэтому липосомные носители обычно сложно направить именно в те органы и ткани, где разворачивается патологический процесс.

Однако нет ничего такого, что бы остановило ученых в поисках решения, казалось бы, нерешаемого вопроса. Уже сейчас найдены способы, позволяющие увеличить устойчивость липосом к действию липопротеинов. Например, повышению их устойчивости способствует введение в состав липосом холестерина. Есть и другие варианты изменения их состава, позволяющие успешно защищать липосомы от разрушения сывороткой крови. Как выяснилось, если эти везикулы соединены с антителами к белкам-адресатам, то большая часть липосом успевает прибыть к месту назначения раньше, чем произойдет их встреча с макрофагом. Еще более значимыми будут результаты в ситуации, когда вначале вводятся липосомы без "груза" (например, липин), а следом – липосомы с лекарством, тогда первые поглощаются макрофагами, а вторые без помех доходят до цели.

Для преодоления захвата липосом мононуклеарами РЭС были разработаны также липосомы-невидимки. Выяснилось, что клетки, вылавливающие липосомы из крови, можно обмануть, сделав поверхность липосом гидрофильной. С этой целью в липидный слой липосом встраивают полиэтиленгликоль (ПЭГ), что приводит к повышению осмотического давления вокруг них и препятствует сближению нано-частиц с клеткой. Эти везикулы называются пегилированными липосомами, они невидимы для клеток РЭС и долгое время циркулируют в крови. Помимо этого, что еще более важно, такие липосомы постепенно накапливаются в тех местах, где кровеносные сосуды имеют дефекты, т.е. повреждены, обладают повышенной проницаемостью или вообще плохо развиты, что обычно характерно для опухолей и окружающих их тканей, а также инфекционных и воспалительных процессов. Необычные свойства полиэтиленгликольсодержащих липосом и их высокая терапевтическая эффективность так поразили исследователей, что эти липосомы получили образное название липосомы-невидимки (stealth liposomes) аналогично известному самолету-невидимке "стелс", который не удается обнаружить с помощью радарных устройств.

Таким образом, постепенно складывается модель "идеальной" липосомы, как средства направленной доставки лекарственного вещества в клетку. Такая липосома содержит во внутреннем объеме лекарственное вещество, например, ДНК в случае генной терапии, на ее поверхности иммобилизованы гибкие цепи полимера для уменьшения поглощения клетками РЭС, молекулярный адрес, в мембрану инкорпорированы белки слияния. Кроме того, мембрана состоит не только из обычных фосфолипидов, образующих бислой (чаще фосфатидилхолина), но и липидов, способствующих слиянию с мембраной клетки (например, диолеоилфосфатидилэтаноламина).

"Идеальная" конструкция липосомы для направленной доставки лекарственного вещества в клетку:

1) Полимер для стерической защиты от РЭС (например, ПЭГ);

2) "Молекулярный адрес" на полимерной ножке (в основном иммуноглобулины);

3) Белки слияния (например, гемагглютинин);

4) Лекарственное вещество (например, ДНК);

5) Липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК;

6) Мембранообразующие липиды (фосфатидилхолин);

7) Липиды, дестабилизирующие мембрану (например, ФЭ).

Конечно, не следует думать, что широкие клинические испытания липосом можно начать уже сегодня. Для этого следует решить еще ряд проблем. Одной из них является способ введения липосом. Так, вряд ли следует рекомендовать внутривенное, хотя и весьма эффективное, их введение, ибо существует некоторая опасность закупорки сосудов (эмболии). Меньше опасений вызывают внутримышечное и подкожное их введения, и особенно – через рот, так как из сказанного выше понятно, что в ряде случаев липосомы с заключенными в них веществами способны проходить через стенки желудочно-кишечного тракта. Такой способ введения липосом в организм, по-видимому, безвреден.

Серьезную проблему представляет стерилизация липосом. Пока что наиболее приемлемым способом следует считать стерилизацию липосом с помощью таких фильтров, поры которых пропускают только молекулы липидов и задерживают микроорганизмы.

Весьма существенны также сроки хранения липосом после их приготовления. Пока они невелики. Но, видимо, и эта проблема вскоре будет решена, так как недавно найден способ сушки предварительно замороженных липосом. Такие высушенные липосомы, содержащие лекарственные вещества, способны храниться достаточно долго: месяцы и годы. Для их использования достаточно прилить к ним тот объем воды, который был удален при сушке.

Выводы

Носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высокого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Антитела – белки глобулиновой фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, белковых токсинов и др.). Антитела используют в комплексе с противоопухолевыми и противовирусными средствами, они позволяют "узнать" антигены на поверхности злокачественных клеток или клеток, поврежденных вирусом.

Гликопротеиды – белковые комплексы с углеводпептидной связью. Углеводная часть связана с функцией векторов протеидов. Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гипоцитах, лейкоцитах, щитовидной железе, фибробластах, макрофагах, а также ретикулоцитах.

Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу – мишени могут быть использованы магнитоуправляемые системы.

Метод магнитоуправляемого транспорта основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемещаться и концентрироваться в необходимом участке организма под действием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа.

В магнитоуправляемых системах направленного действия сывороточный альбумин исполняет роль матрицы – носителя лекарственных средств и одновременно коллоидных частиц железа оксида, что и обуславливает их чувствительность к воздействию магнитного поля. Пероральное введение этой лекарственной формы может оказаться неэффективным из-за связывания альбумина матрицы в печени или селезенке. Поэтому наиболее рационально использовать такую лекарственную форму в виде внутривенных инъекций.

Метод получения магнитных лекарственных форм заключается в денатурировании вокруг коллоидных частиц оксидов железа альбуминовой матрицы, содержащей лекарственное вещество. Выведение магнитных микрочастиц осуществляется главным образом почками. В настоящее время магнитные лекарственные формы проходят испытания на животных. Их предполагается использовать в клинической медицине для лечения онкологических заболеваний, эмболии легкого, тромбофлебита.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно и к более высокой из терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и таро укупорочных материалов, внедрение малоотходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и так далее, что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

Литература

1. Васильев А.Е. Системы доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением. 2003

2. В. И. Швец, академик АМН России, Ю. М. Краснопольский, д. фарм. н. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии// Журнал "Провизор" №3, 2008

3. Третьякова О.С., Заднипряный И.В. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Нанотехнологии в практике кардиолога Часть I Липосомы как идеальные средства доставки лекарственных препаратов// Журнал "Здоровье ребенка" 3(18) 2009

4. Г. Кобринский, доктор медицинских наук, Липосомы в медицине//2014

5. Энциклопедический справочник. Современные лекарства. – М.: Русское энциклопедическое товарищество, 2005// М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2005

6. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор)// Хим-Фарм. Ж. – 2001

7. Львова Л.В. Трансдермальные терапевтические системы. Провизор №17, 2004

8. Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор)//Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2004

9. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Т-2// Издательство МТК-книга, 2002

10. Трансдермальные терапевтические системы// Опубликовано в журнале: Качественная клиническая практика 1/2001

11. Кочеровец В.И., Бунятян Н.Д. Шилова И.Б Современные топические препараты клиндамицина и метронидазола (в начале) // Учебное пособие, АКТЕОН, 2012